1.4: Клітинна реакція на травму, спричинену токсикантами

Токсиканти можуть надавати різноманітні ефекти на молекулярному рівні, які мають значні наслідки на клітинному, тканинному та органному рівнях. Наслідки токсичного впливу можуть варіюватися від оборотної клітинної дисфункції до незворотної клітинної травми до загибелі клітин, все це може змінити нормальну функцію органів і мати значний вплив на здоров’я та самопочуття організму в цілому. Здатність клітин, тканин і органів долати дію токсиканту шляхом відновлення та/або адаптації диктує кінцевий результат токсичного впливу.

Малюнок \(\PageIndex\) : Накопичення ліпідів у печінці, порівнюючи нормальну печінку (зліва) з печінкою зі стеатозом (в центрі). На мікрофотографіях праворуч білі прогалини – це ділянки накопичення ліпідів.

Після токсичного інсульту клітини мають обмежений репертуар відповідей. Нелетальна травма клітин може призвести до клітинної дегенерації, яка мікроскопічно розглядається як набряк клітин. Травмовані токсикантами клітини можуть накопичувати воду, ліпіди, пігменти, глікоген або продукти метаболізму через порушення нормальних підтримуючих функцій. Накопичення ліпідів у гепатоцитах, що називається стеатозом або печінковим ліпідозом, є поширеним токсичним ефектом, що спостерігається у випадках захворювань печінки, пов’язаних з алкоголем. Дегенеративні зміни клітин часто оборотні, якщо видалити збуджуючу причину. Коли пошкодження клітин виходить за межі можливості самовідновлення клітини, відбувається загибель клітин.

Механізми загибелі клітин

Основні механізми спричиненої токсикантами загибелі клітин включають порушення структури та/або функції клітинної мембрани, втрату клітинних підтримуючих функцій та порушення вироблення клітинної енергії. Втрата структурної або функціональної цілісності мембрани може призвести до неконтрольованого проходження води, іонів та інших сполук всередину або з клітини. Подальша втрата нормальної цитозольної середовища перешкоджає нормальним біохімічним процесам, необхідним для функціонування клітин і/або виживання. Втрата здатності синтезувати білки та інші макромолекули перешкоджає підтримці органел і ферментативних шляхів, життєво важливих для клітинного виживання. Погіршення виробництва клітинної енергії зазвичай виникає, коли токсичні ефекти змінюють функцію та/або структуру мітохондрій і можуть призвести до загибелі клітин через нездатність виробляти достатню кількість АТФ для живлення основних клітинних функцій.

Некроз

Некроз – термін, який використовується для опису загибелі клітин внаслідок незворотної травми. Некротичні клітини піддаються дегенеративним процесам, включаючи набухання органел, втрату функції органел, окислювальну і гідролітичну деградацію внутрішньоклітинних мембран і макромолекул електрофілами і вільними радикалами, і, зрештою, лізис (втрата клітинних складових) оточуючим. тканин внаслідок розриву клітинної мембрани). Некроз, як правило, призводить до генерації запальної реакції, оскільки клітинні компоненти та вільні радикали, що виділяються до позаклітинного матриксу, залучають запальні клітини.

Апоптоз

На відміну від цього, апоптоз (іноді прозваний «самогубство клітин» або «запрограмована загибель клітин») є більш впорядкованою формою загибелі клітин. Апоптоз – це активний процес, що включає активацію специфічних ферментів, який запускає систематичну фрагментацію клітинних складових на плями клітинної мембрани, які відщипують від основної клітини з утворенням апоптотичних тіл. Під час цієї фрагментації клітина продовжує виробляти енергію та білки, на відміну від некрозу, де виробництво органел та енергії припиняється до клітинної фрагментації. Кінцевим результатом апоптозу є численні апоптотичні тіла, кожне з яких складається з клітинної мембрани, що оточує неушкоджені та функціональні клітинні компоненти. Апоптоз може бути спровокований різними формами окислювального стресу, особливо наявністю надлишкових вільних радикалів, отриманих киснем, через надмірну генерацію вільних радикалів та/або через відсутність або виснаження ендогенних антиоксидантів. Оскільки внутрішньоклітинні компоненти не проливаються в позаклітинний матрикс, апоптоз, як правило, не викликає запальної реакції; натомість апоптотичні тіла видаляються місцевими фагоцитами.

Малюнок \(\PageIndex\) : Апоптоз і некроз – це дві дуже різні форми загибелі клітин.

Тема 4: Ключові моменти
У цьому розділі ми розглянули наступні основні моменти:

• 1: Клітинна травма, спричинена токсикантами, може варіюватися від оборотної клітинної дисфункції до незворотного пошкодження клітин до смерті клітин.
• 2: Клітинні реакції на токсичні пошкодження можуть включати клітинну дегенерацію та накопичення субстратів всередині клітини.
  • Стеатоз – це накопичення ліпідів у гепатоцитах і є загальним токсичним ефектом, вторинним до впливу алкоголю.
  • Апоптоз може бути спровокований окислювальними стресами, викликаними вільними радикалами, отриманими киснем.
  • Апоптоз взагалі не пов’язаний із запальною реакцією.

  Перевірка знань

  1. Накопичення надлишку ліпідів всередині клітин печінки:

  Відповідь

  2. Клітинна дегенерація вторинна по відношенню до токсичного інсульту розглядається мікроскопічно як:

  Відповідь

  3. Втрата функції органел, гідролітична деградація внутрішньоклітинних мембран і лізис клітин – характеристики _______.

  Відповідь

  4. Для _____ характерно впорядковане виведення з експлуатації клітинних органел без втрати енергії та синтезу білка, що призводить до фрагментації на мембранно-зв’язані пакети.

  Відповідь

  14.2: Пошкодження клітин та відновлення тканин

  Токсичне пошкодження клітин може спричинити загибель окремих клітин, і якщо втрачається достатня кількість клітин, результатом може стати тканинна або органна недостатність, що в кінцевому підсумку призводить до загибелі організму. Практично неможливо розділити обговорення клітинної токсичності та біохімічної токсичності. Більшість спостережуваних клітинних змін і загибель клітин обумовлені специфічними біохімічними змінами всередині клітини або в навколишній тканині. Однак є кілька ситуацій, коли токсичний хімічний або фізичний агент може спричинити пошкодження клітин, фактично не впливаючи на конкретну хімічну речовину в клітині або її мембрані. Фізичні агенти, такі як тепло та випромінювання, можуть пошкодити клітину, коагулюючи їх вміст (подібно до приготування їжі). При цьому немає специфічних хімічних взаємодій. Порушення надходження поживних речовин (таких як глюкоза і кисень) може позбавити клітину необхідних матеріалів, необхідних для виживання.

  Токсичні ефекти

  • Втручання хімічної речовини, яка передає повідомлення через нейронний синапс, такий як інгібування ферменту ацетилхолінестерази фосфорорганічними пестицидами.
  • Коли одна токсична хімічна речовина інгібує або замінює іншу необхідну хімічну речовину, таку як заміна кисню на молекулу гемоглобіну чадним газом.

  Організм людини надзвичайно складний. На додаток до більш ніж 200 різних типів клітин і приблизно стільки ж типів тканин, існують буквально тисячі різних біохімікатів, які можуть діяти поодинці або узгоджено, щоб підтримувати функції організму, що працюють правильно. Проілюструвати структури і функції клітини та хімічну токсичність всіх тканин і органів було б неможливо в цьому короткому підручнику. У цьому розділі представлений лише загальний огляд токсичних ефектів поряд з деякими конкретними типами токсичності, які включають рак та нейротоксичність.

  Ємність для ремонту

  Деякі тканини мають велику здатність до відновлення, наприклад, більшість епітеліальних тканин. Інші мають обмежену або не мають здатності до регенерації та відновлення, наприклад, нервової тканини. Більшість органів мають функціональну резервну здатність, щоб вони могли продовжувати виконувати свою функцію тіла, хоча, можливо, в дещо зменшеній здатності. Наприклад:

  • Половина печінки людини може бути пошкоджена, і організм може регенерувати достатню кількість нової печінки або відновити пошкоджену ділянку шляхом фіброзної заміни, щоб зберегти більшу частину ємності вихідної печінки.
  • Гіпертрофія однієї нирки припускає втрачену здатність, коли інша нирка була втрачена або видалена хірургічним шляхом.

  Токсичні пошкодження клітин і тканин

  Токсичне пошкодження клітин і тканин може бути минущим і нелетальним або, у важких ситуаціях, пошкодження може спричинити загибель клітин або тканин. Наступна схема ілюструє різні ефекти, які можуть виникнути при пошкодженні клітин. Існує чотири основні кінцеві кінцеві точки клітинної або біохімічної токсичності:

  1. Тканина може повністю відремонтуватися і повернутися в норму.
  2. Тканина може бути неповністю відремонтована, але здатна підтримувати свою функцію зі зниженою ємністю.
  3. Загибель організму або повна втрата тканини або органу. У деяких випадках організм може продовжувати жити за допомогою медикаментозного лікування, наприклад, заміни інсуліну або трансплантацією органів.
  4. Можуть виникнути новоутворення або рак, багато з яких призведуть до загибелі організму, а деякі з яких можуть бути вилікувані медикаментозним лікуванням.

  Малюнок \(\PageIndex\) . Токсичне пошкодження клітин
  (Джерело зображення: NLM)

  Оборотні пошкодження клітин

  Відповідь клітин на токсичну травму може бути тимчасовою і оборотною після зняття стресу або компенсаторних клітинних змін. У деяких випадках повертається повна здатність пошкоджених клітин. В інших випадках зберігається ступінь постійної травми зі зменшеною клітинною або тканинною ємністю. На додаток до адаптивних змін клітин, розглянутих раніше, два часто зустрічаються специфічні зміни клітин пов’язані з токсичним впливом, клітинним набряком та зміною жиру.

  Клітинний набряк, який пов’язаний з гіпертрофією, обумовлений клітинною гіпоксією, яка пошкоджує натрієво-калієвий мембранний насос. Це в свою чергу змінює внутрішньоклітинний електролітний баланс з припливом рідин в клітину, викликаючи її набухання. Набряк клітин оборотний при усуненні причини.

  Жирова зміна більш серйозна і виникає при важкій клітинній травмі. У цій ситуації клітина пошкодилася і не в змозі адекватно метаболізувати жир. Результатом є те, що невеликі вакуолі жиру накопичуються і розсіюються всередині цитоплазми. У той час як жирова зміна може відбуватися в декількох органах, зазвичай це спостерігається в печінці. Це відбувається тому, що більшість жиру синтезується і метаболізується в клітині печінки. Жирові зміни можуть бути скасовані, але це набагато повільніший процес, ніж розворот клітинного набряку.

  Смертельна травма (смерть клітин)

  У багатьох ситуаціях пошкодження клітини може бути настільки серйозним, що клітина не може вижити. Загибель клітин відбувається в основному двома методами: некрозом і апоптозом.

  Некроз – прогресуючий збій основних метаболічних і структурних клітинних компонентів, як правило, в цитоплазмі. Некроз, як правило, включає групу суміжних клітин або виникає на рівні тканин. Таке прогресуюче погіршення структури і функції швидко призводить до загибелі клітин або «некротичних клітин». Некроз починається як зниження вироблення клітинних білків, зміни електролітного градієнта або втрати цілісності мембрани (особливо підвищеної проникності мембрани). Цитоплазматичні органели (такі як мітохондрії та ендоплазматичний ретикулум) набухають, а інші (особливо рибосоми) зникають. Ця рання фаза прогресує до накопичення рідини в клітині, роблячи їх блідо-забарвленням або показуючи вакуолі, які патологи називають «каламутним набряком» або «гідропічною дегенерацією». У деяких клітині вони більше не можуть метаболізувати жирні кислоти, так що ліпіди накопичуються в цитоплазматичних вакуолі, іменованих «жировим накопиченням» або «жировою дегенерацією». На завершальних стадіях «відмирання клітин» ядро стає скороченим (пікноз) або фрагментованим (каріоррексис).

  Апоптоз або «запрограмована загибель клітин» – це процес саморуйнування клітинного ядра. Апоптоз – це індивідуальна або одиночна клітинна смерть в тому, що відмираючі клітини не є суміжними, а розкидані по всій тканині. Апоптоз є нормальним процесом в обороті клітин в тому, що клітини мають кінцеву тривалість життя і спонтанно гинуть. Під час ембріонального розвитку певні клітини запрограмовані на смерть і не замінюються, наприклад, клітини між кожним пальцем, що розвивається. Якщо запрограмовані клітини не гинуть, плід закінчується неповним або пальцями, з’єднаними між собою павутиною.

  При апоптозі клітини скорочуються від зменшення цитозолу і ядра. Органели (крім ядра) виявляються нормальними при апоптозі. Клітина розпадається на фрагменти, іменовані «апоптотичними тілами». Ці апоптотичні тіла та органели фагоцитуються сусідніми клітинами та місцевими макрофагами без ініціації запальної реакції, як це видно при некрозі. Клітини піддаються апоптозу і просто здаються «згасають». Деякі токсиканти викликають апоптоз або, в інших випадках, вони пригнічують нормальний фізіологічний апоптоз.

  Після некрозу тканина намагається регенерувати з однотипними клітинами, які загинули. Коли травма мінімальна, тканина може ефективно замінити пошкоджені або втрачені клітини. У сильно пошкоджених тканині або тривалих хронічних ситуаціях здатність тканини до регенерації тих же типів клітин і структури тканини може бути перевищена, так що відбувається інше і недосконале відновлення.

  • Прикладом цього є хронічне алкогольне ураження тканин печінки, при якому організм вже не може замінити гепатоцити гепатоцитами, а швидше відбувається заміщення сполучної тканини. Фіброцити з колагеном замінюють гепатоцити і нормальну структуру печінки рубцевою тканиною. Фіброзна рубцева тканина береже пошкодження, але вона не може замінити функцію втраченої печінкової тканини. При постійному фіброзному зміні функція печінки постійно зменшується, так що в кінцевому підсумку печінка більше не може підтримувати гомеостаз. Ця фіброзна заміна печінки відома як цироз (рис. \(\PageIndex\) ). Нормальний темно-червоний, блискучий гладкий вигляд печінки був замінений легкої, нерегулярної фіброзної рубцевої тканини, яка пронизує всю печінку.

  Малюнок \(\PageIndex\) . Здорова печінка (зліва) і печінка з цирозом (праворуч)
  (Джерело зображення: iStock Photos, ©)

  Ми поки що обговорювали в першу чергу зміни окремих клітин. Однак тканина і орган складаються з різних типів клітин, які працюють разом для досягнення певної функції. Як і у футбольній команді, коли один член хитається, інші згуртуються, щоб компенсувати. Те ж саме і з тканиною. Пошкодження одного типу клітин спонукає до реакцій всередині тканини, щоб компенсувати травму. Усередині органів виділяють два основних типи тканин: паренхіматозні і стромальні тканини. Паренхіматозні тканини містять функціональні клітини (наприклад, плоскошкірні клітини, гепатоцити печінки, легеневі альвеолярні клітини). Стромальні клітини – це підтримуючі сполучні тканини (наприклад, кровоносні судини і еластичні волокна).

  Ремонт клітин

  Відновлення травмованих клітин може бути здійснено:

  1. Регенерація паренхіматозних клітин.
  2. Відновлення і заміщення стромальної сполучною тканиною.

  Мета процесу ремонту – заповнити прогалину, що виникає в результаті пошкодження тканин, і відновити структурну безперервність травмованої тканини. Зазвичай тканина намагається регенерувати ті самі клітини, які пошкоджені; однак у багатьох випадках цього неможливо досягти, щоб заміна стромальною сполучною тканиною була найкращим засобом для досягнення структурної безперервності.
  Здатність до регенерації сильно варіюється в залежності від типу паренхіматозної клітини. Регенеруючі клітини надходять від проліферації прилеглих паренхіматозних клітин, які служать для заміни втрачених клітин. Виходячи з регенеруючої здатності, виділяють три типи клітин:

  1. Лабільні клітини — клітини, які регулярно ділять і замінюють клітини, які мають обмежений термін життя (наприклад, епітеліальні клітини шкіри та гемопоетичні стовбурові клітини).
  2. Стабільні клітини – клітини, які зазвичай мають тривалий термін життя з зазвичай низькою швидкістю поділу; вони можуть швидко ділитися на вимогу.
  3. Постійні клітини – клітини, які ніколи не діляться і не мають здатності до реплікації навіть при стресі або коли деякі клітини гинуть.

  \(\PageIndex\) У таблиці наведені приклади типів клітин.

  Лабільні клітини мають великий потенціал для регенерації шляхом реплікації та репопуляції з тим же типом клітин до тих пір, поки підтримуюча структура залишається недоторканою. Стабільні клітини також можуть реагувати і регенерувати, але в меншій мірі і досить залежать від підтримуючого стромального каркаса. При пошкодженні стромального каркаса регенеровані паренхіматозні клітини можуть нерегулярно розсіюватися в органі, що призводить до зниження функції органу. Тканинна реакція на лабільні та стабільні клітини спочатку гіперплазія, поки функція органу знову не стане нормальною. Коли постійні клітини гинуть, вони не замінюються в натурі, але замість цього сполучна тканина (як правило, фіброзна тканина) рухається, щоб зайняти пошкоджену ділянку. Це форма метаплазії.
  Прикладами заміщення метаплазією є:

  • Цироз печінки — клітини печінки (гепатоцити) замінюються смугами фіброзної тканини, яка не може виконувати метаболічні функції печінки.
  • Серцеві інфаркти — клітини серцевого м’яза не регенеруються і, таким чином, замінюються фіброзною сполучною тканиною (рубцем). Рубець не може передавати електричні імпульси або брати участь у скороченні серця.
  • Легеневий фіброз — пошкоджені або мертві епітеліальні клітини, що вистилають легеневі альвеоли, замінюються фіброзною тканиною. Гази не можуть дифузувати по фіброзних клітинам, і таким чином газообмін різко знижується в легенях.

  Малюнок \(\PageIndex\) . Активація шляхів токсичності
  (Джерело зображення: адаптовано від доктора Ендрю Майєра, адаптовано з Національної дослідницької ради (NRC) 2007a.)

  Перевірка знань

  1) Процес саморуйнування клітинного ядра (часто його називають «запрограмованою загибеллю клітин») відомий як:
  а ) некроз
  б) апоптоз в
  ) клітинний набряк
  г) зміна жиру

  Відповідь

  Апоптоз – це правильна відповідь.
  Апоптоз (іменований як «запрограмована загибель клітин») – це процес саморуйнування клітинного ядра.

  2) Категорія клітин, які регулярно ділять і замінюють клітини, які мають обмежений термін життя, відома як:
  а ) Лабільні клітини
  b) Стабільні клітини в
  ) Постійні клітини

  Відповідь

  Лабільні клітини – це правильна відповідь.
  Лабільні клітини – це клітини, які регулярно ділять і замінюють клітини, які мають обмежений термін життя (наприклад, епітеліальні клітини шкіри та гемопоетичні стовбурові клітини).