Ливазо (Livazo) Лекарственные препараты

фармакодинамика . Питавастатин конкурентно ингибирует ГМГ-КоА-редуктазу, ограничивая скорость действия фермента в биосинтезе ХС и ингибирует синтез ХС в печени. В результате этого экспрессия рецепторов ЛПНП в печени повышается, способствуя захвату циркулирующих ЛПНП из крови, снижению уровня общего ХС и ХС ЛПНП в крови. Его устойчивое ингибирование печеночного синтеза ХС снижает секрецию ЛПНП в крови, снижая уровни ТГ в плазме крови. Ливазо снижает повышенный уровень ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ и повышает уровень ХС ЛПВП. Препарат снижает уровень Apo-B и приводит к вариабельному увеличению Аро-A1 (таблица).
Таблица. Доза-ответ у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (скорректированное среднее изменение в процентах от начального уровня в течение 12 нед)

*Не скорректировано.
Клиническая эффективность . В контролируемых клинических исследованиях, в которые включено в общей сложности 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией, Ливазо последовательно снижал уровни ЛПНП, общего ХС, не-ЛПВП, ТГ и апо-B и повышал уровни ЛПВП и апо-A1. Соотношения ТГ/ЛПВП и апо-B/апо-A1 были снижены. Ливазо в дозе 2 мг снижал содержание ЛПНП на 38–39%, а в дозе 4 мг — на 44–45%. У большинства пациентов, принимавших 2 мг Ливазо, было достигнуто целевое значение ЛПНП (согласно рекомендациям Европейского общества по изучению атеросклероза (ЕОИА) В контролируемых клинических исследованиях с участием 942 пациентов в возрасте ≥65 лет с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией (средний начальный уровень ЛПНП около 4,2 ммоль/л), принимавших Ливазо в дозах 1; 2 или 4 мг, содержание ЛПНП было снижено на 31; 39 и 44,3% соответственно и около 90% пациентов группы Ливазо достигли целевого значения этого параметра согласно рекомендациям ЕОИА. Более 80% пациентов принимали другие лекарственные средства, однако частота побочных реакций была одинаковой во всех группах лечения, и менее 5% пациентов исключили из исследования из-за побочных реакций. Результаты безопасности и эффективности были подобными у пациентов разных возрастных подгрупп (65–69, 70–74 и ≥75 лет).
В контролируемых клинических исследованиях с участием 761 пациента с первичной гиперхолестеринемией или смешанной дислипидемией, с двумя или более факторами сердечно-сосудистого риска (средний начальный уровень ЛПНП около 4,1 ммоль/л), или смешанной дислипидемией с сахарным диабетом 2-го типа (уровень ЛПНП около 3,6 ммоль/л), около 80% пациентов группы Ливазо достигли целевого значения ЛПНП согласно рекомендациям ЕОИА (3 или 2,5 ммоль/л в зависимости от степени риска). В группах пациентов значение ЛПНП было снижено на 44 и 41% соответственно.
В долгосрочных исследованиях продолжительностью около 60 нед по поводу первичной гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемии достижению целевого значения по ЕОИА способствовало постоянное и стабильное снижение уровня ЛПНП, а уровень ЛПВП продолжал возрастать. В исследовании с участием 1346 пациентов после 12-недельной терапии статинами с такими результатами: снижение уровня ЛПНП на 42,3%, достижение целевого значения по ЕОИА на 69%, повышение уровня ЛПВП на 5,6%, после дальнейшего лечения питавастатином 4 мг продолжительностью 52 нед, — уровень ЛПНП снизился на 42,9%, целевое значение по ЕОИА достигнуто на 74%, а уровень ЛПВП повысился на 14,3%.
В дополнение к 2-летнему наблюдению (LIVES-01) 6582 пациента с гиперхолестеринемией, получавших лечение питавастатином (1; 2 или 4 мг), продолжили лечение еще в течение 3 лет (всего 5 лет лечения). В течение этого 5-летнего исследования сниженное значение ЛПНП (−30,5%) удерживалось от 3 мес до всего периода исследования, значения ЛПВП увеличились на 1,7% за 3 мес и на 5,7% в течение 5 лет, причем у пациентов с более низкими начальными значениями ЛПВП ( Атеросклероз . В исследовании JAPAN-ACS сравнивали влияние 8–12-месячного лечения питавастатином (4 мг) или аторвастатином (20 мг) на объем коронарной атеросклеротической бляшки у 251 пациента, которые перенесли чрескожную коронарную ангиопластику. Это исследование продемонстрировало уменьшение объема бляшек примерно на 17% для обеих схем. Доказана эффективность как питавастатина, так и аторвастатина. В обоих случаях регрессия бляшки была связана с отрицательным ремоделированием сосудов (от 113,0 до 105,4 мм 3 ). В данном исследовании не выявлено существенной корреляции между снижением уровня ЛПНП и регрессией бляшек, в отличие от результатов, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований.
Положительные эффекты в отношении летальности и заболеваемости еще не оценивали.
Сахарный диабет . В открытом проспективном контролируемом исследовании принимали участие 1269 пациентов японского происхождения с нарушенной толерантностью к глюкозе, которые отобраны по изменению качества жизни благодаря приему Ливазо (1 или 2 мг/сут), и контрольная группа без приема Ливазо. В течение 2,8 года у 45,7% пациентов контрольной группы развился сахарный диабет по сравнению с 39,9% пациентов группы Ливазо.
Метаанализ 4815 пациентов без сахарного диабета, включенных в рандомизированные двойные слепые исследования продолжительностью по меньшей мере 12 нед, показал, что препарат Ливазо не влияет на риск возникновения первичного сахарного диабета (развился сахарный диабет у 0,98% пациентов контрольной группы и 0,50% пациентов с Ливазо). 6,5% пациентов контрольной группы принимали плацебо, другие пациенты получали статины, включая аторвастатин, правастатин и симвастатин.
Дети . В двойном слепом рандомизированном мультицентровом плацебо-контролируемом исследовании NK-104-4.01EU, в котором принимали участие 106 пациентов — дети и подростки в возрасте ≥6–В 52-недельном открытом дополнительном исследовании и исследовании безопасности NK-104-4.02EU (общее количество пациентов — 113, в том числе 87 пациентов из 12-недельного плацебо-контролируемого исследования, из них 55 — мужского, 58 — женского пола) участвовали дети и подростки в возрасте ≥6–Комитет по педиатрии Европейского агентства по лекарственным средствам отказался от обязательства предоставить результаты исследований применения у детей в возрасте до 6 лет и лечения детей любого возраста с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
ВИЧ-инфицированные пациенты . Эффективность питавастатина и других статинов относительно уровня ХС-ЛПНП снижалась у пациентов с гиперхолестеринемией и сопутствующей ВИЧ-инфекцией или ее лечением по сравнению с неинфицированными ВИЧ пациентами с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией.
В исследование INTREPID включено в общей сложности 252 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией (по 126 пациентов в каждой из групп), которым после 4-недельного вступительного периода подготовки к исследованию и диеты рандомизированным образом было назначено лечение питавастатином в дозе 4 мг 1 раз в сутки или правастатином в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 52 нед. Первичный показатель эффективности был оценен на 12-й неделе.
Содержание ХС-ЛПНП в сыворотке крови натощак снизилось на 31 и 30% в группе лечения питавастатином и на 21 и 20% в группе лечения правастатином через соответственно 12 и 52 нед (разница средних результатов лечения составляла −9,8%, р200 копий/мл и >0,3-log увеличения от базового уровня) у 4 пациентов (3,2%) из группы питавастатина и у 6 пациентов (4,8%) из группы правастатина без статистически значимых различий между методами лечения.
Фармакокинетика
Всасывание . Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, и C_max в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема внутрь. Всасывание не зависит от приема пищи. Препарат в неизмененном виде проходит энтерогепатическую циркуляцию и хорошо всасывается из тонкой и подвздошной кишок. Абсолютная биодоступность питавастатина составляет 51%.
Распределение . Питавастатин более чем на 99% связывается с белками в плазме крови человека, в основном с альбумином и α₁-кислотным гликопротеином, а средний объем распределения составляет около 133 л. Питавастатин активно транспортируется в гепатоциты, место действия и метаболизма, многими печеночными носителями, в том числе ОATP1B1 и OATP1B3. Плазменная AUC является переменной с примерно 4-кратным диапазоном между самыми высокими и низкими значениями. Исследования SLCO1B1 (ген, кодирующий OATP1B1) позволяют предположить, что полиморфизм данного гена может объяснить значительное колебание в показателе AUC. Питавастатин не является субстратом для р-гликопротеина.
Метаболизм . Питавастатин в неизмененном виде является большей частью препарата в плазме крови. Основной метаболит — неактивный лактон, который формируется через конъюгат глюкуронида питавастатина эфирного типа UDP глюкуронозилтрансферазой (UGT1A3 і 2B7). Исследования in vitro с использованием 13 изоформ человеческого цитохрома P450 (CYP) показывают, что метаболизм питавастатина с помощью CYP является минимальным; CYP 2C9 (и в меньшей степени CYP 2C8) отвечает за метаболизм питавастатина до незначительных метаболитов.
Выведение . Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени в желчь, но подвергается энтерогепатической рециркуляции, что приводит к продолжительности его действия. Менее 5% питавастатина выводится с мочой. Т_½ из плазмы крови колеблется от 5,7 ч (одна доза) до 8,9 ч (равновесное состояние), и очевидное среднее геометрическое перорального клиренса составляет 43,4 л/ч после однократной дозы.
Влияние пищи . C_max питавастатина в плазме крови снижалась на 43% при приеме с пищей с высоким содержанием жиров, но AUC оставалась неизменной.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста . AUC питавастатина в 1,3 раза выше у пациентов пожилого возраста (65 лет). Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у пациентов пожилого возраста.
Пол . AUC питавастатина увеличена в 1,6 раза у женщин. Это не влияло на безопасность и эффективность применения Ливазо у женщин.
Раса . Не отмечалось разницы между фармакокинетическими профилями питавастатина у здоровых добровольцев монголоидной и европеоидной расы.
Дети . Имеются ограниченные данные исследования фармакокинетического взаимодействия у детей и подростков. В исследовании NK-104-4.01EU при выборочном взятии образцов выявили дозозависимое влияние на концентрацию питавастатина в плазме крови через 1 ч после приема. Также установлено, что концентрация через 1 ч после приема была (обратно пропорционально) связана с массой тела и может быть выше у детей, чем у взрослых.
Почечная недостаточность . Для пациентов с почечной недостаточностью средней степени и пациентов на гемодиализе значение AUC увеличивалось в 1,8 и 1,7 раза соответственно.
Печеночная недостаточность . У пациентов с легкой (класс А по классификации Чайлда — Пью) печеночной недостаточностью AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (класс В по классификации Чайлда — Пью) AUC была в 3,9 раза выше. Ограничение дозы рекомендуется пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени. Ливазо противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Показания Ливазо

для снижения повышенного уровня общего ХС и ХС ЛПНП у взрослых пациентов, подростков и детей в возрасте старше 6 лет с первичной гиперхолестеринемией, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, когда ответ на диету и другую немедикаментозную терапию недостаточен.

Применение Ливазо

дозы . Пациенты должны соблюдать диету со сниженным содержанием ХС до начала лечения. Важно, чтобы пациенты продолжали соблюдать диету во время лечения.
Обычно начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 нед или более. Дозу необходимо подбирать индивидуально, согласно уровню ХС ЛПНП, схеме терапии и состоянию пациента. Максимальная суточная доза составляет 4 мг.
Пациенты пожилого возраста . Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 70 лет.
Пациенты с нарушениями функции почек . При нарушении функции почек легкой степени коррекции дозы не требуется, однако питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению дозы 4 мг у пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени ограничены. Поэтому дозу 4 мг при легкой и средней степени нарушения функции почек следует применять только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы.
Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется применять дозу 4 мг.
Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степени . Доза 4 мг не рекомендуется пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени. Максимальную суточную дозу 2 мг можно применять при тщательном мониторинге функции печени.
Дети
Дети в возрасте ≥6 лет . Лечение детей в возрасте ≥6 лет и подростков следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента. Для детей в возрасте от 6 лет и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно начальная доза составляет 1 мг 1 раз в сутки. Коррекцию дозы следует проводить с интервалом 4 нед или более. Дозы необходимо подбирать индивидуально, согласно уровню ХС ЛПНП, схеме терапии и состоянию пациента. Для детей в возрасте 6–9 лет максимальная суточная доза составляет 2 мг. Для детей в возрасте от 10 лет максимальная суточная доза составляет 4 мг (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, Фармакодинамика , Фармакокинетика ).
Дети в возрасте до 6 лет . Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо у детей в возрасте до 6 лет не исследовали.
Способ применения . Только для перорального применения, таблетку следует глотать целиком. Таблетки Ливазо можно принимать независимо от приема пищи. Желательно, чтобы пациент принимал таблетки в одно и то же время каждый день. Терапия статинами, как правило, более эффективна при применении вечером, учитывая суточный ритм липидного метаболизма.
Если ребенок или подросток не может проглотить таблетку целиком, при необходимости ее можно растворить в стакане воды, которую следует выпить.
Для обеспечения полной дозы еще один объем воды должен быть использован для промывания стакана и выпит сразу. Таблетки не следует растворять в кислых фруктовых соках или молоке.

Противопоказания

– известная гиперчувствительность к питавастатину или любому из вспомогательных веществ или другим статинам;
– печеночная недостаточность тяжелой степени, заболевания печени в активной стадии или устойчивое повышение уровня сывороточных трансаминаз невыясненной этиологии (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН));
– миопатия;
– одновременная терапия циклоспорином;
– период беременности, кормления грудью (см. Применение в период беременности или кормления грудью ).

Побочные эффекты

по обобщенным данным контролируемых клинических исследований, из-за побочных реакций исключено менее 4% пациентов, принимавших Ливазо в рекомендуемых дозах. Наиболее частой документированной побочной реакцией после приема питавастатина в ходе контролируемых клинических исследований была миалгия.
Побочные реакции и их частота, отмечаемые при применении Ливазо в рекомендуемых дозах в ходе контролируемых клинических исследований и в постмаркетинговый период, указаны ниже в соответствии с классами систем органов. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Со стороны системы крови и лимфатической системы : очень редко — анемия.
Нарушения обмена веществ, метаболизма : очень редко — анорексия.
Психические расстройства : очень редко — бессонница.
Со стороны нервной системы : часто — головная боль; нечасто — головокружение, дисгевзия, сонливость, гипестезия.
Со стороны органа зрения : редко — снижение остроты зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата : очень редко — звон в ушах.
Желудочно-кишечные расстройства : часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — боль в животе, сухость во рту, рвота; редко — глоссодиния, острый панкреатит; очень редко — желудочно-кишечный дискомфорт.
Со стороны гепатобилиарной системы : очень редко — повышение активности трансаминаз (АсАТ, АлАТ); редко — холестатическая желтуха, отклонение от нормы показателей функции печени, заболевания печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки : нечасто — зуд, сыпь; редко — крапивница, эритема; частота неизвестна — ангионевротический отек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей : часто — миалгия, артралгия; нечасто — мышечные спазмы; редко — миопатия, рабдомиолиз; частота неизвестна — волчаночноподобный синдром, иммуноопосредованная некротическая миопатия (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны мочевыделительной системы : нечасто — поллакиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : редко — гинекомастия.
Общие нарушения : очень редко — астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферический отек.
Повышение уровня креатинкиназы в крови в 3 раза выше ВГН отмечалось у 49 из 2800 (1,8%) пациентов, получавших препарат Ливазо в ходе контролируемых клинических исследований. Уровни, в 3 раза превышавшие ВГН, отмечались у 49 из 2800 (1,8%) пациентов, получавших препарат Ливазо в ходе контролируемых клинических исследований. Уровни, которые в ≥10 раз превышали ВГН и сопровождались симптомами со стороны мышц (миалгия, миопатия и, реже, рабдомиолиз), были единичными.
Дети . База данных по клинической безопасности содержит информацию о безопасности применения у 142 педиатрических пациентов, принимавших питавастатин, из которых 87 пациентов были в возрасте 6–11 лет, а 55 пациентов — в возрасте 12–17 лет. В общей сложности 91 пациент принимал питавастатин в течение 1 года, 12 пациентов принимали питавастатин в течение 2,5 года и 2 пациента — в течение 3 лет. Менее 3% пациентов, получавших лечение питавастатином, исключено из-за побочных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, связанными с приемом питавастатина, о которых сообщалось в течение клинической программы, были головная боль (4,9%), миалгия (2,1%) и боль в животе (4,9%). На основании имеющихся данных ожидается, что частота, тип и степень тяжести побочных реакций у детей и подростков будут подобными таковым у взрослых.
Постмаркетинговый опыт . В ходе 2-летнего проспективного постмаркетингового исследования, в котором принимали участие 20 000 пациентов японского происхождения, подавляющее большинство которых получали по 1 или 2 мг питавастатина, у 10,4% пациентов отмечались нежелательные явления и 7,4% пациентов отказались от терапии из-за развития нежелательных явлений. Показатель миалгии составил 1,08%. Большинство нежелательных явлений было легким. В течение 2 лет показатель нежелательных явлений был выше у пациентов с лекарственной аллергией (20,4%) или заболеванием печени или почек (13,5%) в анамнезе.
В ходе постмаркетингового наблюдения было 2 сообщения о рабдомиолизе, требовавшем госпитализации (0,01% пациентов).
Кроме того, получены спонтанные постмаркетинговые сообщения об эффектах со стороны скелетных мышц, включая миалгию и миопатию, у пациентов, получавших Ливазо во всех рекомендованных дозах. Также получены сообщения о развитии рабдомиолиза, сопровождавшегося ОПН и без нее, в том числе рабдомиолиз с летальным исходом.
Классспецифические эффекты статинов . Сообщалось о следующих побочных реакциях при применении некоторых статинов:
• нарушение сна, в том числе ночные кошмары;
• потеря памяти;
• половая дисфункция;
• депрессия;
• частные случаи интерстициального заболевания легких, особенно в ходе длительной терапии;
• сахарный диабет: частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (содержание глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2 , повышенный уровень ТГ, АГ в анамнезе).

Особые указания

воздействие на мышцы . Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и реже — рабдомиолиза. Пациентам следует рекомендовать сообщать о любом дискомфорте со стороны мышц. Следует определять уровни креатинкиназы у любого пациента, сообщающего о боли, чувствительности или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
Уровень креатинкиназы не следует определять после энергичных упражнений или при наличии какой-либо другой причины повышения уровня креатинкиназы, что может вносить путаницу в интерпретацию результата. При повышенных концентрациях креатинкиназы (5 раз выше ВГН) подтверждающий тест необходимо провести в течение 5–7 дней.
Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротической миопатии во время или после лечения некоторыми статинами. Иммуноопосредованная некротическая миопатия клинически характеризуется устойчивой слабостью проксимальных мышц и повышением в сыворотке крови уровня креатинкиназы, которое сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.
Ливазо не следует одновременно применять с системной терапией фузидовой кислотой или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, для которых применение системной фузидовой кислоты жизненно важно, необходимо прекратить лечение статинами в течение всего периода применения фузидовой кислоты. Были сообщения о развитии рабдомиолиза (включая сообщения с летальным исходом) у пациентов, одновременно получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при появлении каких-либо симптомов слабости мышц, мышечной боли или болезненности мышц.
Терапия статинами может быть восстановлена через 7 дней после последнего применения дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда пациент нуждается в длительном системном применении фузидовой кислоты, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Ливазо и фузидовой кислоты следует рассматривать в каждом конкретном случае и пациент должен находиться под тщательным наблюдением.
До начала лечения . Как и в случае применения других статинов, Ливазо следует назначать с осторожностью пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. Следует определять уровень креатинкиназы для установления исходного уровня в следующих ситуациях:
– почечная недостаточность;
– гипотиреоз;
– личный или семейный анамнез наследственных мышечных нарушений;
– мышечная токсичность при применении фибрата или другого статина в анамнезе;
– заболевание печени или злоупотребление алкоголем в анамнезе;
– пациенты пожилого возраста (от 70 лет) с другими факторами риска развития рабдомиолиза.
В таких ситуациях рекомендуется клинический мониторинг, следует оценить соотношение возможного риска и ожидаемой пользы от лечения. Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ливазо, если значение клиренса креатинина более чем в 5 раз превышает ВГН.
Во время лечения . Пациентам рекомендуется сообщать о боли, слабости или судорогах в мышцах сразу после их возникновения. Следует определять уровень креатинкиназы и прекратить лечение при повышении уровня креатинкиназы более чем в 5 раз выше ВГН. Следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения, если мышечные симптомы тяжелые, даже если уровень креатинкиназы не более чем в 5 раз превышает ВГН. Если симптомы исчезают и уровень креатинкиназы возвращается к норме, то может рассматриваться вопрос о возобновлении лечения препаратом Ливазо в дозе 1 мг и при тщательном мониторинге.
Воздействие на печень . Как и в случае применения других статинов, препарат Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с заболеванием печени в анамнезе или регулярно потребляющим избыточное количество алкоголя. До начала лечения препаратом Ливазо и периодически во время лечения необходимо контролировать показатели функции печени. Лечение Ливазо необходимо прекратить пациентам с устойчивым повышением более чем в 3 раза выше ВГН уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ и АсАТ).
Воздействие на почки . Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном мониторинге функции почек после постепенного титрования дозы. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется применять дозу 4 мг.
Сахарный диабет . Определенные данные указывают на то, что статины как класс лекарственных средств повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с повышенным риском развития сахарного диабета могут вызвать гипергликемию, которая требует надлежащего лечения. Однако этот риск не должен являться причиной прекращения лечения статинами, учитывая более значительный терапевтический эффект статинов в отношении снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. У пациентов с повышенным риском развития гипергликемии (уровень глюкозы натощак 5,6–6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м 2 , повышенная концентрация ТГ в крови, АГ) необходимо контролировать клинические и биохимические показатели согласно национальным руководствам. Однако нет подтвержденного факта риска развития сахарного диабета при применении питавастатина по результатам постмаркетинговых наблюдательных исследований безопасности или проспективных исследований (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Интерстициальные заболевания легких . Сообщалось об интерстициальном заболевании легких при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии. Выраженные признаки могут включать одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких у пациента терапию статинами необходимо прекратить.
Дети . Существуют ограниченные данные о долгосрочном влиянии на развитие и половое созревание педиатрических пациентов в возрасте от 6 лет, принимающих Ливазо. Подростков женского пола следует проинформировать о соответствующих противозачаточных мерах во время лечения Ливазо.
Дети в возрасте от 6 лет . Лечение детей в возрасте от 6 лет препаратом Ливазо следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении гиперлипидемии, с постоянным мониторингом состояния пациента.
Дети в возрасте до 6 лет . Эффективность и безопасность применения препарата Ливазо у детей в возрасте до 6 лет не исследовали.
Остальные эффекты . Временная приостановка терапии Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином, другими макролидными антибиотиками или фузидовой кислотой. Ливазо следует с осторожностью назначать пациентам, принимающим препараты, приводящие к развитию миопатии (например фибраты или ниацин).
Лактоза . Таблетки содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность . Препарат Ливазо противопоказан в период беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие меры по контрацепции при лечении препаратом Ливазо. Поскольку ХС и другие продукты биосинтеза ХС имеют важное значение для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превалирует над лечением в период беременности. Исследования на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, однако об отсутствии тератогенного потенциала. Если пациентка планирует забеременеть, лечение следует прекратить как минимум за месяц до зачатия. Если беременность наступает при применении препарата Ливазо, лечение следует немедленно прекратить.
Кормление грудью . Препарат Ливазо противопоказан в период кормления грудью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Питавастатин проникает в грудное молоко животных. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко у человека.
Фертильность . На сегодня данные отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами . Учитывая возможность возникновения головокружения и сонливости во время лечения Ливазо, необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Взаимодействия

питавастатин активно транспортируется в гепатоциты несколькими путями (в том числе полипептидом, транспортирующим органические анионы, OATP), которые могут быть вовлечены в некоторые из нижеследующих взаимодействий.
Циклоспорин : одновременное применение одной дозы циклоспорина с Ливазо в равновесном состоянии привело к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние Ливазо неизвестно. Ливазо противопоказан пациентам, получающим циклоспорин.
Эритромицин : одновременное применение с препаратом Ливазо приводило к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Временная приостановка терапии Ливазо рекомендуется на время лечения эритромицином или другими макролидными антибиотиками.
Гемфиброзил и другие фибраты : применение монотерапии фибратами иногда ассоциируется с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами ассоциировалось с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза. Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с фибратом. В ходе фармакокинетических исследований одновременное применение препарата Ливазо с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, а AUC фенофибрата увеличилась в 1,2 раза.
Ниацин : исследования взаимодействия препарата Ливазо и ниацина не проводились. Монотерапия ниацином ассоциировалась с развитием миопатии и рабдомиолиза. Таким образом, Ливазо следует с осторожностью назначать одновременно с ниацином.
Фузидовая кислота : риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при сочетанном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба) на сегодня неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные исходы) у пациентов, применявших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидовой кислоты, лечение препаратом Ливазо следует прекратить на период лечения фузидовой кислотой (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Глекапревир и пибрентасвир : одновременное применение глекапревира/пибрентасвира и ингибитора ГМГ КоА-редуктазы может повышать плазменную концентрацию последнего. Применение лекарственного средства Ливазо с глекапревиром/пибрентасвиром не изучалось, но возможно такое же взаимодействие. Рекомендуется применение таблеток Ливазо в дозировке 1 мг в начале лечения глекапревиром/пибрентасвиром; при этом необходим клинический мониторинг состояния пациентов, получающих такую комбинацию.
Рифампицин : одновременное назначение с препаратом Ливазо приводило к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения поглощения печенью.
Ингибиторы протеазы и ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы : одновременное назначение лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, атазанавира или эфавиренца с препаратом Ливазо может привести к незначительным изменениям AUC питавастатина.
Эзетимиб и его метаболит глюкуронид ингибируют всасывание ХС из продуктов питания и желчи. Одновременное назначение с препаратом Ливазо не влияет на уровень концентрации эзетимиба или его метаболита глюкуронида в плазме крови, а эзетимиб не влияет на концентрацию питавастатина в плазме крови.
Ингибиторы CYP 3A4 : исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами CYP 3A4, не выявили клинически значимого эффекта на плазменные концентрации питавастатина.
Дигоксин, известный Р-gp субстрат, не взаимодействует с Ливазо. При одновременном назначении не выявлено какого-либо значительного изменения концентрации питавастатина или дигоксина.
Варфарин : равновесные фармакокинетические и фармакодинамические свойства (INR и PT) варфарина у здоровых добровольцев не зависели от одновременного применения Ливазо в дозе 4 мг/сут. Однако, как и в случае других статинов, у пациентов, получавших варфарин, следует контролировать протромбиновое время или международное нормализованное отношение при включении препарата Ливазо в схему терапии.
Дети . Взаимодействия с другими лекарственными средствами исследовали только у взрослых. Степень взаимодействия у педиатрических пациентов неизвестна.

Передозировка

при передозировке возможно увеличение выраженности симптомов побочных реакций. Специальной терапии при передозировке нет. Лечение должно быть симптоматическим, в случае необходимости следует проводить поддерживающую терапию. Необходимо контролировать функцию печени и уровень креатинкиназы. Гемодиализ неэффективен. Антидота нет.

Лівазо таблетки по 4 мг 30 шт. (15х2)

допоміжні речовини: лактози моногідрат, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, гіпромелоза, магнію-алюмінію силікат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), триетилцитрат, кремнію діоксид колоїдний безводний .

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Гіполіпідемічні засоби. Інгібітори ГМГ КоА-редуктази.

Для зниження підвищеного загального холестерину (ЗХС) і холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС-ЛПНЩ); дорослим пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією, в тому числі гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією і комбінованою (змішаною) дисліпідемією, коли відповідь на дієту та іншу немедикаментозну терапію є недостатньою.

• Відома гіперчутливість до пітавастатину або до будь-якої з допоміжних речовин або інших статинів;
• печінкова недостатність тяжкого ступеня, захворювання печінки в активній стадії або стійке підвищення сироваткових трансаміназ нез’ясованої етіології (більше ніж у 3 рази вище верхньої межі норми [ВМН]);
• значення кліренсу креатиніну (КК) більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми;
• міопатія;
• одночасна терапія циклоспорином.

Спосіб застосування та дози.

Таблетку не слід розжовувати. Лівазо можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі. Бажано, щоб пацієнт приймав таблетки в один і той же час кожного дня. Терапія статинами, як правило, є більш ефективною увечері через добовий ритм ліпідного метаболізму. Пацієнти повинні знаходитися на дієті зі зниженим вмістом холестерину до початку лікування. Важливо, щоб пацієнти продовжували дотримуватися дієти під час лікування.

Звичайна початкова доза становить 1 мг 1 раз на добу. Корекцію дози слід проводити з інтервалом в 4 тижні або більше. Дози необхідно підбирати індивідуально, відповідно до рівня ХС-ЛПНЩ, схеми терапії та стану пацієнта. Більшість пацієнтів потребує дози, що становить 2 мг. Максимальна добова доза 4 мг.

Немає потреби у корекції дози.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Звичайна початкова доза становить 1 мг 1 раз на добу. Корекцію дози слід проводити з інтервалом в 4 тижні або більше. Дози необхідно підбирати індивідуально, відповідно до рівня ХС-ЛПНЩ, схеми терапії та стану пацієнта.

При порушенні функції нирок легкого ступеня корекція дози не потрібна, проте пітавастатин слід застосовувати з обережністю.

Дозу 4 мг при легкому та середньому ступенях порушення функції нирок слід застосовувати ТІЛЬКИ при ретельному моніторингу функції нирок після поступового титрування дози.

Пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю не рекомендується застосовувати дозу, що дорівнює 4 мг.

Пацієнти з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня

Доза 4 мг не рекомендується пацієнтам з порушеннями функції печінки легкого та середнього ступеня. Максимальну добову дозу 2 мг можна застосовувати при ретельному моніторингу функції печінки.

Побічні реакції та їх частота, що спостерігалися при застосуванні Лівазо у рекомендованих дозах у ході контрольованих клінічних досліджень та у постмаркетинговий період, зазначені нижче відповідно до класів систем органів. Частота визначається таким чином:

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи

Порушення обміну речовин, метаболізму

Неврологічні розлади
Часті : головний біль.

Нечасті : запаморочення, дисгевзія, сонливість.

Порушення з боку органів зору
Поодинокі : зниження гостроти зору.

Порушення з боку органів слуху і вестибулярного апарату

Шлунково-кишкові розлади
Часті: запор, діарея, диспепсія, нудота.
Нечасті : біль у животі, сухість у роті, блювання.

Поодинокі : глосодинія, гострий панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи

Нечасті: підвищення активності трансаміназ (аспартатамінотрансферази, аланінамінотрансферази).
Поодинокі : холестатична жовтяниця, відхилення від норми показників функції печінки, захворювання печінки.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини

Нечасті : свербіж, висипання.

Поодинокі : кропив’янка, еритема.

Порушення з боку опорно-рухової системи, сполучної тканини і кісток

Поодинокі : міопатія, рабдоміоліз.

Розлади з боку сечовидільної системи

Нечасті : астенія, нездужання, втома, периферичний набряк.

Підвищення рівня креатинінкінази в крові у > 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН) відзначалося в 49 з 2800 (1,8 %) пацієнтів, які отримували препарат Лівазо під час контрольованих клінічних досліджень. Рівні, що у ³ 10 разів перевищували ВМН і супроводжувалися симптомами з боку м’язів (міалгія, міопатія і, рідше, рабдоміоліз) були поодинокими.

Переважна більшість пацієнтів у дослідженні отримували по 1 мг або 2 мг пітавастатину, а не по 4 мг. У 10,4 % пацієнтів відзначалися небажані явища і 7,4 % пацієнтів відмовилися від терапії через розвиток небажаних явищ. Показник міалгії становив 1,08 %. Більшість небажаних явищ були легкими. Показник небажаних явищ був вищим протягом 2 років у пацієнтів з лікарською алергією (20,4 %) або захворюванням печінки або нирок (13,5 %) в анамнезі.

Під час пост-маркетингового спостереження було два повідомлення про рабдоміоліз, що потребував госпіталізації (0,01 % пацієнтів).

Крім того, наявні спонтанні постмаркетингові повідомлення про ефекти з боку скелетних м’язів, включаючи міалгію і міопатію, у пацієнтів, які отримували Лівазо при всіх рекомендованих дозах. Були також отримані повідомлення про розвиток рабдоміолізу, що супроводжувався гострою нирковою недостатністю і без неї, у тому числі летальний рабдоміоліз.

При передозуванні можливе посилення симптомів побічних реакцій. Спеціальної терапії у разі передозування немає. Лікування повинно бути симптоматичним, і у разі необхідності слід проводити підтримуючу терапію. Слід контролювати функцію печінки і рівні КК. Гемодіаліз неефективний. Антидоту немає.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Лівазо протипоказаний під час вагітності та годування груддю. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати відповідні заходи контрацепції під час лікування препаратом Лівазо. Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину мають важливе значення для розвитку плода, потенційний ризик інгібування ГМГ КоА-редуктази переважує користь від лікування під час вагітності. Дослідження на тваринах свідчать про репродуктивну токсичність, але відсутність тератогенного потенціалу. Якщо пацієнтка планує завагітніти, лікування необхідно припинити як мінімум за місяць до зачаття. Якщо вагітність настає під час застосування препарату Лівазо, лікування необхідно негайно припинити.

Лівазо протипоказаний у період годування груддю . Пітавастатин виділяється з грудним молоком у тварин. Невідомо, чи виділяється препарат з грудним молоком у людини. При необхідності застосування півастатину, необхідно утриматись від грудного вигодовування.

Препарат не застосовують у педіатричній практиці.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази (статинів), існує ймовірність розвитку міалгії, міопатії і рідше рабдоміолізу. Пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про будь-який дискомфорт з боку м’язів. Слід визначати рівні креатинкінази (КК) у будь-якого пацієнта, який повідомляє про біль, чутливість або слабкість у м’язах, особливо якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

Креатинкіназу не слід визначати після енергійних вправ або за наявності будь-якої іншої причини підвищення КK, що може вносити плутанину в інтерпретацію результату. При підвищених концентраціях КK (> 5 разів вище ВМН) підтверджувальний тест необхідно провести протягом 5-7 днів.

Як і у випадку застосування інших статинів, Лівазо слід призначати з обережністю пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. Слід визначати рівень креатинінкінази для встановлення вихідного рівня у таких ситуаціях:

• ниркова недостатність;
• гіпотиреоз;
• особистий або сімейний анамнез спадкових м’язових порушень;
• м’язова токсичність під час застосування фібрату або іншого статину в анамнезі;
• захворювання печінки або зловживання алкоголем в анамнезі;
• пацієнти літнього віку (від 70 років) з іншими певними чинниками ризику розвитку рабдоміолізу.

У таких ситуаціях рекомендується клінічний моніторинг, слід оцінити співвідношення можливого ризику та очікуваної користі від лікування.

Пацієнтам рекомендується повідомляти про болі, слабкість або судоми у м’язах відразу після їх виникнення. Слід визначати рівні креатинкінази (КК) та припинити лікування при підвищенні рівнів КК більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми. Слід розглянути питання про припинення лікування, якщо м’язові симптоми є тяжкими, навіть якщо рівні КК не більше ніж у 5 разів перевищують верхню межу норми. Якщо симптоми зникають і рівні КК повертаються до норми, то може розглядатися питання про поновлення лікування препаратом Лівазо в дозі 1 мг і при ретельному моніторингу.

Як і у випадку застосування інших статинів, препарат Лівазо слід з обережністю призначати пацієнтам із захворюванням печінки в анамнезі або тим, хто регулярно споживає надмірну кількість алкоголю. До початку лікування препаратом Лівазо та періодично в ході лікування необхідно контролювати показники функції печінки. Лікування Лівазо необхідно припинити пацієнтам зі стійким підвищенням сироваткових трансаміназ (АЛТ і АСТ), що перевищує у 3 рази ВМН.

Лівазо слід з обережністю призначати пацієнтам з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня. Підвищення дози слід проводити тільки при ретельному моніторингу функції нирок після поступового титрування дози. Пацієнтам з нирковою недостатністю тяжкого ступеня не рекомендується застосовувати дозу 4 мг.

Інтерстиціальні захворювання легень

Повідомлялося про інтерстиціальне захворювання легень під час застосування деяких статинів, особливо при довгостроковій терапії. Виражені ознаки можуть включати задишку, непродуктивний кашель і погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла і гарячка). У разі підозри на розвиток інтерстиціального захворювання легень у пацієнта терапію статинами необхідно припинити.

Тимчасове призупинення терапії Лівазо рекомендується на час лікування еритроміцином, іншими макролідними антибіотиками або фузидієвою кислотою. Лівазо слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають препарати, що призводять до розвитку міопатії (наприклад фібрати або ніацин).

Лактоза
Таблетки містять лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

З огляду на можливість виникнення запаморочення і сонливості під час лікування препаратом Лівазо необхідно утриматись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пітавастатин активно транспортується в гепатоцити кількома шляхами (у тому числі поліпептидом, що транспортує органічні аніони, OATP), які можуть бути залучені в деякі з нижченаведених взаємодій.

Циклоспорин: одночасне застосування однієї дози циклоспорину з Лівазо в рівноважному стані призвело до 4,6-кратного збільшення AUC пітавастатину. Лівазо протипоказаний пацієнтам, які отримують циклоспорин.

Еритроміцин: одночасне застосування з препаратом Лівазо призводило до 2,8-кратного збільшення AUC пітавастатину. Тимчасове призупинення лікування Лівазо рекомендується на час лікування еритроміцином або іншими макролідними антибіотиками.

Гемфіброзил та інші фібрати: застосування монотерапії фібратами іноді асоціюється з розвитком міопатії. Одночасне застосування фібратів зі статинами асоціювалось з підвищеним ризиком міопатії і рабдоміолізом. Лівазо слід з обережністю призначати одночасно з фібратами. Під час фармакокінетичних досліджень одночасне застосування препарату Лівазо з гемфіброзилом призводило до 1,4-кратного збільшення AUC пітавастатину, а AUC фенофібрату збільшилося в 1,2 раза.

Ніацин: дослідження взаємодії препарату Лівазо і ніацину не проводилися. Монотерапія ніацином асоціювалася з розвитком міопатії і рабдоміолізом. Таким чином, Лівазо слід з обережністю призначати одночасно з ніацином.

Фузидієва кислота: були повідомлення про серйозні проблеми з боку м’язів, такі як рабдоміоліз, внаслідок взаємодії між фузидієвою кислотою і статинами. На час лікування фузидієвою кислотою рекомендується тимчасове призупинення лікування Лівазо.

Рифампіцин: одночасне призначення з препаратом Лівазо призводило до 1,3-кратного збільшення AUC пітавастатину внаслідок зниження поглинання печінкою.

Інгібітори протеази: одночасне призначення з препаратом Лівазо може призвести до незначних змін AUC пітавастатину.

Езетиміб і його метаболіт глюкуронід інгібують всмоктування холестерину з продуктів харчування і жовчі. Одночасне призначення з препаратом Лівазо не впливає на рівень концентрації езетимібу або його метаболіту глюкуроніду в плазмі, а езетиміб не впливає на концентрацію пітавастатину в плазмі.

Інгібітори CYP3A4: дослідження взаємодії з ітраконазолом та грейпфрутовим соком, відомими інгібіторами CYP3A4, не виявили клінічно значущого ефекту на плазмові концентрації пітавастатину.

Дигоксин , відомий Р-gp субстрат, не взаємодіє з Лівазо. При одночасному призначенні не спостерігалося жодної значної зміни в концентрації пітавастатину або дигоксину.

Варфарин: рівноважні фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості (INR і PT) варфарину у здорових добровольців не залежали від одночасного застосування Лівазо по 4 мг на добу. Однак, як і у випадку застосування інших статинів, у пацієнтів, які отримували варфарин, слід контролювати протромбіновий час або міжнародне нормалізаційне співвідношення (МНС) при включенні препарату Лівазо в схему терапії.

Пітавастатин конкурентно інгібує ГМГ КоА-редуктазу, обмежуючи швидкість дії ферменту в біосинтезі холестерину, та інгібує синтез холестерину в печінці. Внаслідок цього експресія рецепторів ЛПНЩ у печінці підвищується, сприяючи захопленню циркулюючих ЛПНЩ з крові, зниженню загального холестерину (ХС) і холестерину-ЛПНЩ (ХC-ЛПНЩ) в крові. Його стійке інгібування печінкового синтезу холестерину знижує секрецію ЛП НЩ у кров, знижуючи рівні тригліцеридів у плазмі (ТГ).

Лівазо знижує підвищений рівень ХС-ЛПНЩ, загального холестерину і тригліцеридів та збільшує рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Препарат знижує Apo-B і призводить до варіабельного збільшення Аро-Al (див. таблицю нижче).

Доза-відповідь у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (скоригована середня зміна у відсотках від вихідного рівня протягом 12 тижнів)